计算机辅助药物筛选也称虚拟筛选（Virtual Screening)，是药物发现和筛选药物（筛药）常见的方法之一。虚拟筛选（Virtual Screening）属于基于结构的药物设计（Structure Based drug design，SBDD）的一种方法，当虚拟筛选的量比较大的时候，可称为高通量虚拟筛选（High throughput virtual screening，HTVS）。虚拟筛选根据受体结构的有无，可以分为基于受体结构的虚拟筛选（Receptor Based Virtual Screening, RBVS）和基于配体的虚拟筛选（Ligand Based Virtual Screening, LBVS）。其中基于受体结构的虚拟筛选也叫做基于结构的虚拟筛选（Structure Based Virtual Screening, SBVS）。

虚拟筛选本质是从海量的化合物库中挑选出可能的活性化合物（hit candidates），是目前成功率较高，较为经济的筛选方法。

基于受体结构的虚拟筛选

SBVS的前提条件是有晶体结构。虽然已经有大量的晶体结构解析出来，并上传到了 RCSB PDB 数据库中，然而，还有大批的靶点没有晶体结构，因为这部分靶点难以结晶或靶点研究者比较少。其实，已经解析的晶体结构大多数只是蛋白众多构象中的一种，并不能代表靶点在体内所有的状态。

对于没有晶体结构的蛋白靶点，可以根据同源蛋白（Homologous Protein）进行模建结构，即同源模建的方法。同源蛋白有着相似的来源、相似的空间结构和生物功能。因此，可以利用蛋白质的一级结构即氨基酸序列作为蛋白质同源性的判断。结构的同源性越强，则蛋白质的功能越相近。蛋白质的一级结构在生物进化中保留着一些保守的结构单元。在一定的、稳定的环境中，一定长度的蛋白质总是自动折叠为特征结构，这一长度的序列称为结构域或功能域（Domain）。结构域具有特定的功能，某蛋白质中所有结构域组成起来组成蛋白质的全部功能。不同的蛋白质有着不同特征的结构域，结构域通常对应着二级结构。有些蛋白质只有一个结构，大的蛋白质往往含有多个结构域。构成蛋白质的各结构域形状可能很相似，有可能不相同。同源蛋白往往有着相似的结构域。因此，比较蛋白质的同源性可以从结构域着手，而不必作整个氨基酸序列的比较。

随着深度学习算法的发展，同源模建得到的蛋白结构也越来越准确，比如 AlphaFold、C-I-TASSER、Multicom、C-QUARK。在13届 Community Wide Experiment on the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction 比赛中，AlphaFold 获得冠军。同时，AlphaFold 将自己的算法开源，预测了大量蛋白结构，并将结构直接与 UniprotKB 网站互通，方便科研使用。这些新型的算法使得同源模建的结果越来越准确，当然，也可以自己使用 Rosetta 软件自己从头设计模建。因为同源模建的存在，使得大部分靶点都可以采用基于结构的虚拟筛选。

基于配体结构的虚拟筛选

基于配体的虚拟筛选，大致可以分为两种：基于2D/3D结构相似性（Structual Similarity, SSIM）的搜索；基于药效团模型（Pharmacophore Modeling）的搜索。

基于相似性的的虚拟筛选也有不同的方法，例如可以将分子描述成不同的描述符（也称为分子指纹，Fingerprints），然后比较描述符的差异，最常用的参数就是 Tanimoto 系数，常见软件 ROCS；还有就是可以比较两个分子的电性之间的相似性，比如 OpenEye 的 EON 模块。

药物分子与受体靶点发生作用时，要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。药物化学家发现，药物分子中的基团对于活性的影响不同，有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大，有些则影响不大。对于这种差异的研究，人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。因此，有人提出了药效团（Parmacophore）的概念，来明确那些对活性有重要贡献的特征。

基于药效团(Pharmacophore)的虚拟筛选首先需要构建药效团模型。目前，有一部分的药效团数据库，如 Pharmmapper、PharmaDB。构建新的药效团模型主要有两种方法，一种是基于受体的结构信息，分析受体与药物分子的作用模式，来推断可能的药效团结构；另一种是在受体结构未知或作用机制尚不明确的情况，对一系列化合物进行药效团研究，通过构象分析、分子叠合等方法，归纳得到对化合物活性其关键作用的一些基团的信息。也可以构建 QSAR 模型，来进一步确定合适的药效团模型。不论采用那种方式构建的药效团模型，都可以用于后续的虚拟筛选。

除了上述讲到的一些方法外，还有一种基于片段的虚拟筛选（Fragment Based Virtual Screening, FBVS）方法，其是基于片段药物设计（Fragment Based Drug Design，FBDD）的方法的一种。其优点是可以对不可成药的靶点进行筛选。其通过筛选得到的化合物需要进行组合，形成一个新的化合物。

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